冻干技能运用及常见问题解决办法

  摘要：论述冻干技能原理、特色的基础上， 剖析点评冻干各个阶段的影响要素，对在冻干操作进程中冻干设备及冻干产品呈现常见问题剖析，提出解决法。

  真空冷冻枯燥（简称“冻干”）是指将含水物质预先冻住成固态，然后在真空状态下使其间的水从固态进步成气态，以除掉水分而保存物质的办法。冻干后的固体物质呈多孔结构，坚持冻住时的体积，加水极易溶解康复。冻干进程是在低温真空条件下进行，因而关于许多热敏性、易氧化的物质特别适用。冻干能除掉95%～99%的水分，使枯燥后的产品能长时刻保存而不蜕变[1]。现在， 冻干技能不只用于血清、血浆、疫苗、酶、抗生素、激素等药品以及食物的出产， 而且在对性质不稳定的化学药品和中药新剂型的研制中的运用也越来越多。本文在论述冻干技能原理、特色的基础上， 剖析点评冻干各个阶段的影响要素，对在冻干操作进程中冻干设备及冻干产品呈现常见问题剖析，提出解决办法。

  冷冻枯燥的机理便是将需枯燥的物料先行冻住至其共晶点以下， 使得物猜中的水分变成固态的冰， 然后在恰当的真空环境下， 经过加热使冰直接进步为水蒸气而除掉， 然后取得枯燥的制品。

  冻干技能的原理可由水的三相平衡图（ 见图1 ）加以阐明。图中温度为0.01℃ ， 压力613.3 Pa 时的O点为三相点， 此点表明水以液体存在时的最低大气压为613.3Pa。当压力低于613.3Pa 时， 水只能以冰或蒸汽存在。此刻升温， 水只能从冰直接进步为水蒸汽。冷冻枯燥便是在远低于该气压（高真空度）的环境里枯燥水分的， 一般只要在66 -133Pa 线℃ 的条件下， 才干保证冷冻枯燥的顺利进行。

  冷冻枯燥与惯例的晾干、烘干、煮干、喷雾枯燥及真空枯燥比较，有许多杰出的长处：

  A.冷冻枯燥在低温下进行，因而在关于许多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类，不会发生变性或失掉生物生机。

  B.在冻干进程中，微生物的成长和酶的效果无法进行，因而能坚持本来的性状。

  C.在低温下枯燥时，物质中的一些挥发性成份和受热变性的营养成分丢失很小，适宜一些化学制品、药品和食物的枯燥。

  D.因为在冻住的状态下进行枯燥，因而制品的体积、形状简直不变，坚持了本来的结构，不会发生浓缩现象。枯燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解敏捷而彻底，简直当即恢康复来的性状。

  E.在真空下进行枯燥，物料处于高度缺氧状态下，简单氧化的物质得到了维护。

  可是，冻干技能有其缺陷，如：进程工序杂乱、时刻较长、设备造价高、本钱大、耗能量大、工艺要求高级。可是整体来讲，仍是带来的利益大于其比坏处。

  关于不同的待冻干物料，前处理的办法是不同的。根据质料的特色选用相应的处理办法：假如蔬的选择、清洗、去皮、切分、烫漂、冷却等处理[3];药物的培育、灭菌、分装、洗瓶、半加塞等;食物质料的选择、清洗、切分、灭酶、分装等。生物制品是有生命或有生物活性的物质，在冻干前，常常需求增加维护剂，以削减资料的低温损害和脱水损害。一般运用的维护剂包含蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氢氧化钠、脱脂乳等。

  为改进多孔层的稳定性，可在冻干前改进资料的热机械性质，如增加右旋糖酐、甘露醇等具有较高热稳定性的赋形剂[4]。

  共晶点的测定有电阻测定法、热差剖析测定法、冻干显微镜直接调查、数字公式核算测定[5]。规范的共晶点丈量法是将一对白金电极浸入液体产品之中，并在产品中插一温度计，把它们冷却到-40℃以下的低温，然后将冻住产品渐渐升温。用惠斯顿电桥来丈量其电阻，当发生电阻忽然下降时，这时的温度即为产品的共晶点。电桥要用交流电供电，因为直流电会发生电解效果，整个进程由外表记载。此外，还能够在预冻阶段经过视窗来调查制品性状的改变来取得共晶点。当制品开端结冰的时分，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会忽然上升，这是因为结冰进程的放热现象所形成的。这时分所记载的温度就大致接近于共晶点温度。在冷冻枯燥的工艺中， 共晶点是取得冻干的临界温度， 冷冻枯燥必须在大大低于共晶点的温度和压力下进行，为保证物料彻底冻住，预冻温度要比物料共晶点低5-10℃。 5.冷冻枯燥的一般进程

  需求冻干的物品需配制成必定浓度的液体，为了能保证枯燥后有必定的形状，一般冻干产品应配制成含固体物质浓度在4%～25%之间的稀溶液，以浓度为10%～15%最佳。这种溶液中的水，大部分是以分子的办法存在于溶液中的自在水;少部分是以分子吸附在固体物质晶格空隙中或以氢键办法结合在一些极性基团上的结合水。固定于生物体和细胞中的水，大部分是能够冻住和进步的自在水，还有一部分不能冻住、很难除掉的结合水。冻干便是在低温、真空环境中除却物质中的自在水和一部分的吸附于固体晶格空隙中的结合水。因而，冷冻枯燥进程一般分五步进行，即预冻住、进步枯燥（或称第一阶段枯燥）、解析枯燥（或称第二阶段枯燥）、结尾判别、产品出柜。

  这一阶段首要是起固定效果，以便枯燥产品，它是极端要害的一步，因为假如处理不妥，就会形成许多产品的成型问题或许质量问题，因而，要严格操控预冻的时刻、温度及真空度，可是在实践出产中，预冻进程往往不考虑真空度的影响要素。预冻温度一般选用是在冻住点也叫共晶点温度以下5℃以内，也能够在共晶点温度以下10～15℃，在这一进程中的温度跳点便是适宜的预冻温度。在温度到达冻干温度时，要进行一段时刻的保温。预冻时刻不固定，一般在2-3h 能够彻底冻住，这要根据产品装量、板层面积、传热介质的性质来确认。

  它是冻干的首要进程，首要是为了将物猜中的冰进步，可是要保证冰不溶化，而且物料冻住点的饱满蒸汽压高于冰周围的水蒸气。这就要求快速地移走发生的水蒸气以及不断弥补进步所需求的热量，温度和压强成为这个进程中的首要影响要素。首先是进步枯燥时的温度，此温度应该设定在共晶点以下，共晶点邻近进步速度最快。在进步进程中，产品固形物中枯燥层与冻住层接壤面会随时刻延伸而渐渐下降。当枯燥层与冻住层接壤面消失（及冻住层消失）时，此刻产品温度上升要比冻住层消失前显着加速，根据产品出产工艺再延伸数小时，保证产品内部冻住层悉数消失。

  物猜中所有的冰晶进步枯燥后会留下许多的空穴，但仍然会留有10%左右的未冻住水分，咱们说的解析枯燥便是把这部分水分下降，使其维持在2%左右，起到枯燥物料的效果。应该根据产品性质及制品要求的含水量来确认这一阶段的最高温度，可是能够恰当地进步温度以下降含水量。在再枯燥阶段需求恰当进步掺气压力，使热量得到传导。为了加速枯燥速度及缩短时刻，能够当制品温度彻底到达导热媒设定的温度时再康复高线 冻干结尾判别

  （4）封闭枯燥箱与冷凝器之间的阀门时，枯燥箱真空度两分钟内上升不超越5Pa（0.05mbar）时，即可断定冻干完毕。

  冻干曲线有广义和狭义之分， 狭义的冻干曲线是指冻干箱板层温度与时刻的联系曲线。而广义的冻干曲线是指在冻干进程中， 产品温度、板层（搁板）温度、冷凝器（冷阱）温度、真空度和时刻作出的联系曲线 。一般以温度、压力为纵坐标，时刻为横坐标。只要对冷冻枯燥进程的每一阶段的各参数进行全面的操控，才干得到优质的产品。冻干曲线不只是手工操作冻干机的根据，也是主动操控冻干机操作的根据。

  冷冻枯燥机首要由操控体系、真空体系、制冷体系、循环体系组成。 药用冷冻枯燥机除以上组成部分外，还有液压体系、在位清洗体系和在位灭菌体系等。药用冷冻枯燥机是无菌冷冻枯燥制剂出产进程中的要害设备， 因为药品的特殊性， 因而相关部门对冷冻枯燥机的原料、功能等均做了清晰的规则。真空冷冻枯燥机的常见故障及其扫除是一项基础性作业，设备的正常工作和运用寿命的延伸会为企业发明更多效益。冻干体系常见故障、原因和扫除办法见表1.

  扫除办法 1 真空度 不高 ① 泵温太高，可能是泵的阀片或内腔刮伤磨损，转子轴心发生位移形成单面磨损 修正后从头装配 ② 泵油有问题 查看油质、油路及油阀的进油泵 ③ 泵自身漏气，密封圈、气镇阀垫圈损坏或未压紧，排气阀片损坏，形成密封欠好 针对具体情况替换密封圈或阀片 ④ 进汽口过滤网被堵 拆下清洗 2 电机超负荷工作，泵工作中有反常杂音、噪音、旋转困难 ① 泵温太高，可能是泵的阀片或内腔刮伤磨损，转子轴心发生位移形成单面磨损 修正后从头装 ② 绷簧变形或开裂，使旋片受力不均匀而宣布冲击声 替换弹 ③ 过滤网损坏、碎物落入泵内 应拆下清洗 ④ 泵腔内污染严峻，零件锈蚀

  从头装配并疏通油路 3 漏油、 喷油 ① 转轴、油窗、放油孔等部件的密封圈损坏 应替换密封圈或从头装配 ② 进气门压强过高 设法削减进油量 ③ 油量过多，发生喷油 放出一部分 4

  电动机发动不起来 ① 电路不通、电压过高 按阐明书要求，使电源接通 5 电动机 拖不动 ① 因为制冷机负荷过大，远远超越电动机的额定功率，致使压缩机不工作或工作明显减慢，而电动机宣布嗡嗡声，此刻应当即关掉电源进行查看 查看三相是否有电，供电电压是否正常 6 水压力报警停机 ① 水冷凝器的冷却水压力低于水压力继电器的设定值，压缩机主动停机 消警、查看水管，康复水压力至正常，从头敞开压缩机 7 油压差 报警 ① 回油不畅，形成压缩机曲轴箱内油位不行，油泵吸不到油 替换新的油分离器 ② 油脏形成油泵过滤器阻塞 需换油、并清洗油过滤器 ③ 油压差继电器失灵